解开青霉素世纪之谜

1928年,英国细菌学家弗莱明首先发现了世界上第一种抗生素——青霉素(Penicillin),然而在近一个世纪后这一特效药的作用方式仍然神秘难解。人们知道,这一最古老且最广泛使用的抗生素攻击了负责构建细菌细胞壁的一些酶。细菌细胞壁环绕着细胞膜,维持了细胞的完整性和形状。一旦细胞壁遭到破坏,细菌就会死亡,使得我们能够从感染中康复过来。

如果近几十年来没有对青霉素和其他抗生素的耐药出现,成为人类健康的一种严重威胁,那么这个故事早就该结束了。当科学家们在继续寻找新的抗生素之时,他们却仍不了解旧抗生素的作用机制。

现在,哈佛医学院微生物学和免疫生物学副教授Thomas Bernhardt和同事们为这一故事添加了新章节。发表在12月4日《细胞》(Cell)杂志上的研究发现,揭示了青霉素给予细菌毁灭性打击的机制——这有可能促成一些新的方法来阻止耐药。

通过寻找青霉素在细胞壁中的未知靶点,Bernhardt和他的研究小组发现这些药物不仅仅只是阻断了细胞壁组装。青霉素和它的衍生物还启动了细胞壁构建机器一种有毒的功能故障,使得细胞进入到无效的构建循环中,然后直接破坏了细胞壁。这一下游的死亡漩涡耗尽了细胞生存所需的资源。

Bernhardt 说:“它似乎是我们所拥有的最好的一些抗生素的共同点:它们不仅抑制了所靶向的酶;实际上还转变了这一靶标,导致它所产生的活性变得有毒。我认为了解这一药物的作用机制非常重要,它也教会了我们从根本上了解细菌构建细胞壁的机制,由此我们可以找到一些新的方法来阻碍这一过程。”

青霉素和类似药物(β-内酰胺类抗生素)均源自于由进化了一些有效途径来杀死细菌的真菌所生成的天然抗生素。这些药物阻止了细菌正确地构建它们的细胞壁。

细胞壁组装过程可分为两个组成部分:合成新的连接糖链,然后将它们连接在一起。β-内酰胺类药物通过阻断酶构建交联,削弱细胞壁来起作用。细胞壁无法连在一起,因此细菌细胞破裂死亡。

有关细菌与青霉素斗争的这一总体框架早已众所周知,但还丢失了一些分子细节。在阻断交联过程后还发生了什么促进了细菌细胞死亡?

为了阐明这一过程,Bernhardt和论文的主要作者、博士后研究人员Hongbaek Cho一起,利用了只靶向细胞壁组装过程中一种酶的特殊青霉素衍生物。他们通过遗传操控研究对象大肠杆菌生成了这一对于大肠杆菌细胞生命非必要的酶。

让他们吃惊的是,科学家们看到用青霉素靶向这种非必要的酶仍然杀死了细胞。这一研究发现是一个难题。从细胞中除去这种酶完全不会对细胞造成损害。然而,当它存在并被药物所结合时,细胞就会死亡。

研究人员发现,问题的根源在于药物不仅抑制了这种酶,还导致了它功能失常,通过这种方式让它的活性产生毒性。他们发现细菌仍然生成了新的细胞壁糖链,但由于连接遭到破坏,它们立刻被降解,导致了一种无效的循环建立和分解细胞壁。

这表明尽管细胞具有许多构建细胞壁的分子机器,这些药物只需要击中其中的少数就可以耗尽来自其他地方的资源。

“通过这种无效循环,你可以抑制某些机器,它们耗尽细胞资源抑制了药物没有靶向的一些机器。不只是作为一种阻断细胞壁合成的简单抑制剂,此时你的药物变得更加有效。以这种方式利用这种药物你可得到更大的回报。”

青霉素很强大,但它仍然易受耐药性的影响。当细胞壁瓦解时,细菌会做出抵抗用β-内酰胺酶(beta-lactamase)来切割β-内酰胺分子,使得它们无法附着到靶标上。

在了解到青霉素的作用机制后,科学家们还更一步地认识了细菌是如何开启β-内酰胺酶来抵抗青霉素的。他们猜测一种叫做可溶性裂解转糖基酶(Soluble Lytic Transglycosylase,SLT)的酶将β-内酰胺酶招募到了这一斗争中。

更详细地了解Slt招募β-内酰胺酶的机制有可能促成一些方法来阻断这种耐药。Bernhardt在医学院的ICCB-Longwood筛查实验室启动了新的化学筛查,寻找新的候选抗生素。

他说:“现在我们知道了更多有关β内酰胺类抗生素产生毒性的信息,它给我们提供了一个钩子来寻找靶向细胞壁的新分子。我们对于细菌中细胞壁合成这类的过程了解越多,我们就能够占据更有利的位置找到一些新的方法来破坏它。”


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